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Lo stress ossidativo

Lo stress ossidativo è una condizione che si verifica quando c’è uno squilibrio tra la produzione di radicali liberi e la loro neutralizzazione. Nell’articolo vedremo che:

  • i radicali liberi sono molecole molto reattive che possono danneggiare le cellule e i tessuti;
  • i radicali liberi si formano per vari motivi, come radiazioni, inquinamento, fumo, alcol, infiammazione, esercizio fisico e dieta squilibrata;
  • i radicali liberi possono essere neutralizzati da molecole antiossidanti, che possono essere enzimi, vitamine o altre sostanze presenti nell’organismo o introdotte con l’alimentazione;
  • lo stress ossidativo è coinvolto in varie patologie, come l’invecchiamento, le malattie cardiovascolari, il cancro e la retinopatia del prematuro.

Lo stress ossidativo è una condizione che identifica il verificarsi di uno squilibrio fra la formazione di radicali liberi o di altre specie chimiche reattive e la loro neutralizzazione; si tratta generalmente di ROS (Reactive Oxygen Species) ma sebbene siano i più rappresentati non sono gli unici ad essere coinvolti. I radicali liberi possono avere anche un ruolo fisiologico agendo da mediatori ed attivatori di pathway intracellulari; il problema si ha solamente in caso di disequilibrio, che si può instaurare sia per un’aumentata produzione di radicali sia per una ridotta presenza di meccanismi di difesa nell’organismo, e naturalmente questi due eventi si possono verificare anche in concomitanza.
Il danno da stress ossidativo inizia all’interno della cellula, quindi si può estendere al tessuto fino a dare origine ad una vera e propria serie di patologie – esso in questi casi è molte volte sia concausa della loro insorgenza sia aumentato dalla loro presenza, soprattutto per quelle che presentano un’eziopatologia complessa.

Varie situazioni favoriscono la produzione di radicali all’interno dell’organismo:

  • Radiazioni ionizzanti – gli stressi raggi UV del sole determinano l’invecchiamento della pelle, cui contribuisce la produzione di ROS;
  • Metalli pesanti e ioni liberi;
  • Fumo di sigaretta;
  • Alcool – riduce le difese dell’organismo;
  • Inquinamento;
  • Esercizio fisico intenso – accelera il metabolismo cellulare e quindi la respirazione;
  • Sedentarietà.

A queste si accompagnano una serie di situazioni che compromettono le difese antiossidanti:

  • Dieta squilibrata con ridotta assunzione di antiossidanti o di nutrienti che ne consentono la sintesi;
  • Ridotta sintesi endogena;
  • Ridotta capacità di utilizzazione;
  • Aumentato consumo.

I ROS

Le specie reattive dell’ossigeno si formano per una incompleta riduzione dello stesso; la sua riduzione fisiologica che lo fa diventare acqua è tetravalente, ma accade che subisca invece delle riduzioni mono o bi-valenti. La prima vede l’introduzione di un elettrone che lo fa diventare un radicale estremamente reattivo per la permanenza di tale elettrone nell’orbitale più esterno, mentre nel secondo caso si ha la produzione dapprima di acqua ossigenata, che viene processata a radicale ossidrile che ha la possibilità di essere ridotto ad acqua, tuttavia è anche molto tossico per la cellula. È una reazione che avviene fisiologicamente nella catena respiratoria ma è fondamentale che sia ben controllata.

Le specie reattive si formano anche con l’azoto, il cloro, il carbonio e lo zolfo ma non tutte presentano carattere radicalico.

I radicali liberi sono molto reattivi perché cercano accettori per il loro elettrone spaiato, al fine di diventare maggiormente stabili. Si possono formare anche per reazioni redox all’interno della catena respiratoria:

  • Metabolismo di sostanze chimiche esogene – esempio alcol, farmaci, solventi organici;
  • Infiammazione – i leucociti attivati producono ROS per uccidere virus e batteri, funzione positiva che ne ha consentito la scoperta;
  • Ischemia e riperfusione – nei soggetti predisposti a malattie cardiovascolari la placca aterosclerotica riduce il flusso di sangue e l’apporto di ossigeno; l’ipossia può diventare ischemia che è fondamentale venga risolta, tuttavia durante la riossigenazione avviene un’importantissima produzione di ROS;
  • Idrolisi dell’acqua da parte dei raggi UV e di altre radiazioni ionizzanti.

I neonati prematuri durante la nascita sono esposti ad una pressione parziale di ossigeno molto più alta di quella dell’utero e sperimentano un evento simile alla riperfusione in seguito ad un’ischemia, che può provocare la retinopatia del prematuro – colpisce la retina ed è spesso causa di cecità – dovuta alla mancanza di sufficienti sistemi di difesa endogeni.

Formazione ed effetti dei radicali liberi

All’interno della cellula i rischi per quanto riguarda la formazione di radicali sono di natura sia enzimatica che non. A questo secondo caso appartiene la catena respiratoria, che può produrre all’interno dei mitocondri – in particolare nel complesso I – lo ione superossido che può essere convertito ad acqua grazie all’azione della superossido dismutasi. Circa il 5% dell’ossigeno totale subisce questo destino. Altri eventi non enzimatici che possono dare origine a radicali sono l’autossidazione del glucosio e fenomeni di glicazione – che portano alla produzione di acidi grassi essenziali (AGE) – mentre l’attivazione della pathway dei polioli attiva la protein-chinasi C (PKC), mediatore dell’infiammazione.

Per quanto riguarda i rischi di natura enzimatica, gli enzimi coinvolti sono quattro: la NADPH ossidasi porta alla produzione nuovamente di ione superossido, a partire dall’ossigeno e dal NADPH stesso; la xantina ossidasi invece vede una duplice funzione, poiché in condizioni fisiologiche si comporta da deidrogenasi NADPH dipendente e produce acido urico, mentre in condizione di infiammazione è responsabile di ossidazione che genera tra le altre cose anche radicali liberi; la cicloossigenasi appartiene al sistema infiammatorio e pertanto genera molecole pro-infiammatorie; in ultimo la nitrossido dismutasi è responsabile della produzione di NO – il quale ricopre un ruolo importante soprattutto nei confronti del sistema cardiocircolatorio dove agisce da vasodilatatore, ma ha anche un carattere radicalico. In certe situazioni, in particolare in presenza di ione superossido, il NO reagisce con quest’ultimo a dare perossinitrito: si tratta di un radicale che lega in modo reversibile o irreversibile altre molecole che vengono dunque modificate.
L’ossido nitrico (NO) agisce come importante messaggero intra ed inter cellulare regolando molte funzioni: pressione arteriosa, respirazione, coagulazione del sangue ed alcune attività cerebrali. Ha un ruolo determinante nella difesa dalle infezioni batteriche e nella prevenzione dei tumori.

Il superossido può dismutare in acqua ossigenata che si può comportare da mediatore cellulare; essa può essere neutralizzata come dare il radicale ossidrile, maggiormente reattivo. È importante notare che i primi due hanno degli enzimi deputati al loro processamento verso la neutralizzazione della carica, mentre il radicale ossidrile – che è anche il maggiormente pericoloso – ne è privo.

I radicali liberi, in particolare il radicale ossidrile OH, prodotti e non neutralizzati possono reagire con tutte le molecole organiche – proteine, lipidi, glucidi e soprattutto DNA – a dare delle reazioni a catena che portano alla formazione di nuove molecole reattive. Il processo prevede tre fasi:

  • Innesco;
  • Propagazione a catena di radicali liberi in molecole biologiche – prevalentemente acidi grassi polinsaturi ma anche proteine, carboidrati e DNA;
  • Termine del processo ad opera di molecole antiossidanti dette scavenger, che possono essere o Enzimi che eliminano l’anione superossido (superossido dismutasi) e il perossido di idrogeno (catalasi e perossidasi);
    • Molecole ad azione antiossidante (glutatione, coenzima Q10, vitamine A C ed E);
    • Proteine che trasportano, depositano o sequestrano il ferro ed il rame (transferrina, ferritina, lactoferrina o ceruloplasmina).

Si desidera porre l’attenzione in particolare sulle diete particolarmente ricche di proteine e grassi animali, e sull’eccesso di ferro e rame; il ferro di solito si trova legato alla ferritina nei depositi oppure alla transferrina nel sangue, a meno che non sia utilizzato dal gruppo eme o da altre molecole biologiche. Sia esso che il rame – se liberi – possono reagire con l’acqua ossigenata nella reazione di Fenton che dà origine al radicale ossidrile. Tale reazione è una versione molto più rapida della reazione di Hober-Weiss, che avviene invece anche in condizioni fisiologiche; i due metalli bivalenti agiscono come dei catalizzatori.

Effetti dei ROS

I bersagli dell’azione dei radicali liberi sono diversi dato che essi reagiscono in modo aspecifico con qualsiasi molecola all’interno della cellula. Si può avere pertanto:

  • Perossidazione lipidica con formazione di idroperossidi a partire da acidi grassi insaturi; causa delle modificazioni della membrana plasmatica ed il prodotto finale si identifica con la malonildialdeide;
  • Perossidazione di amminoacidi e proteine – evento tipico della placca aterosclerotica che vede la carbonilazione delle lipoproteine;
  • Modificazioni enzimatiche attraverso la reazione con proteine soprattutto sulla membrana – ulteriore causa del suo danneggiamento che altera la concentrazione ionica agendo sull’attività delle pompe;
  • Lesioni al DNA – ossidrilazioni di basi del DNA che si possono risolvere anche in una sua rottura.